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ヒトMTHFD1遺伝子における2012GA一塩基多型は、いくつかの葉酸依存性病理との遺伝的関連を示しています（Michael Salbaum *、Claudia Kappen、分子生物学および翻訳科学の進歩中）. G1958Aでのまれな対立遺伝子の同型接合体は、乳児の神経管欠損41および心臓欠損、重度の胎盤破裂、および妊娠後期の喪失のための母体リスクを構成するようである. マウスの遺伝子トラップ突然変異によるMthfd1遺伝子の喪失もまた、致死的致死性につながる重大な結果を有する. ミトコンドリアバージョンの酵素をコードするMthfd2遺伝子の標的突然変異はまた、妊娠中期に胚死を導き、それによってミトコンドリアにおける葉酸代謝の必須発達機能を明らかにする. 完全な章を読むマーティン・コールマイヤー、Nutrigenetics、20134. 報告される最初のものは、MTHFD1 1958A（rs2236225）変異体であった. この変異は653位の祖先リジンをグルタミンに変え、タンパク質の安定性を低下させる. 1つまたは2つの1958A対立遺伝子を有する男性は、この対立遺伝子のない人々と比較して、食品から約2倍のコリンを得る必要がある . これは、1958A対立遺伝子を有するアメリカ人男性の60％が、G / G遺伝子型を有する男性に必要な4mg / kgの代わりに体重1kgあたり約8mgのコリンを必要とすることを意味する. あるいは、彼は半分のポンドの大豆を自分のメニューに加えてもよいし、コリンが豊富な食品と中程度の用量の栄養補助食品. なぜ彼はそれをしたいと思うかもしれませんか？欠乏は男性の脂肪肝および筋肉の損傷を招くため. エストロゲン誘発性PEMT遺伝子の共通変異体は同様に外部コリンへの依存性を増加させる . エストロゲン応答要素の1つに近い変異体（rs12325817）は、低コリン食でキャリアがコリン欠乏の兆候を呈する可能性を高める.

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2つの175Mコピーのキャリア、すなわちPEMT活性のないキャリアは、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）を有する可能性がこの変異体を伴わないものより約2倍高い . 2015年の痴呆および認知低下におけるダイエッ​​トおよび栄養学におけるYugang Jiang PhD1、Chengyu Huang PhD2の全章を読む.10-ホルミルTHFおよび5,10-メチレンTHFを介したTHFの5,10-メチレンTHFへの変換は、ホルミルテトラヒドロ葉酸合成酵素（FTHFS）、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ（MTHFC）、およびメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（MLTHD）活性を有する機能的メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（MTHFD1）. また、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）の作用によりTHFを直接5,10-メチレンTHFに変換することができ、. 次いで、5,10-メチレンTHFを、リボフラビン（ビタミンB2）依存性酵素メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）によって5-メチルTHFに還元し、. Baumgartner *、Clinical Neurology、Handbook of Clinical Neurology、2013年に確認された葉酸吸収と代謝の先天異常が報告されています。そのうちの2つは上記に含まれています（cblEまたはcblG欠損による機能的メチオニンシンターゼ欠損）. 脳葉酸輸送不全、グルタミン酸ホルミルトランスフェラーゼ欠損、重度のメチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）欠損、ジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損、および三機能性MTHFD1タンパク質の欠損. 遺伝性葉酸吸収不良は、巨大芽球性貧血、再発性感染症を伴う低免疫グロブリン血症、および再発性または慢性下痢を特徴とするまれな常染色体劣性疾患である. 多くの患者において、発作遅延、末梢神経障害および精神遅滞を含む神経学的異常は、葉酸塩の中枢神経系（CSF）への輸送の障害に起因する早期小児期に現れる（Watkinsら. 遺伝性の葉酸の吸収不良を有する患者は、腸および脈絡叢において葉酸を吸収することができず、その結果、血液およびCSF中の葉酸塩レベルが低下する. プロトン結合葉酸トランスポーターをコードするPCFTの突然変異は、遺伝性葉酸吸収不良を有する14人の患者において現在同定されている（Zhaoら. 早期に診断されない限り、遺伝性の葉酸の吸収不良は致死的であるか、永続的な神経学的損傷を引き起こす. 十分な血液およびCSF葉酸塩レベルを維持するための経口または葉酸非経口投与による治療が幼児期の早い段階で開始されると、徴候および症状が解消され、子供は正常に発達する. 脳特異的葉酸受容体をコードするFOLR1遺伝子における機能喪失突然変異を有する3人の患者が最近、Steinfeldら. 重度の発達退行、運動障害、てんかんおよび白質ジストロフィーを有する幼児期後期に提示された患者.

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経口性フォリン酸による治療は、運動症状の発症直後に治療を開始した1人の患者の臨床症状を逆転させ、他の患者において脳の異常および機能を改善した. グルタメート - ホルミルトランスフェラーゼ欠損は、FTCD遺伝子によってコードされる二機能性グルタメート - ホルミルトランスフェラーゼ - シクロデアミナーゼ酵素の変異に起因する. 恒常的にまたはヒスチジン負荷後に、ホルミミノグルタメート（FIGIL）の排泄は一定の特徴である. 2つの異なる表現型が記載されており、精神的および肉体的遅延、異常な脳波および皮質萎縮を伴う脳室の拡張を伴う重度の形態;精神遅滞のない穏やかな形態であるが、FIGLU排泄量が大きい. 最初の徴候は、マクロサイトーシスおよび過分化好中球、発語遅延、発作および精神遅滞であった. 葉酸療法は、1家族で2人の患者でFIGUの排泄を減少させたが、無関係の6人の患者には影響を与えなかった（Watkinsら. 重度のメチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）欠乏症は、逆説的に高ホモシステイン血症および神経学的症状を引き起こすが巨根芽球性貧血を引き起こさない葉酸代謝の最も一般的な障害である. これは、MTHFR活性の軽度から中等度の低下を引き起こすが、直接的な臨床症状のない非常に一般的なMTHFR遺伝子多型とは異なる. 重度のMTHFR欠損を有する100人以上の患者が記載されており、50を超える突然変異がMTHFR遺伝子において同定されている（Watkinsら. 臨床症状は様々であり、多くの患者が幼児期に重度の神経学的疾患を呈して死に至り、他のものは成人として発症し、残りのいくつかは無症候性である. 患者は、発達遅延、精神遅滞、発作、運動および歩行異常、統合失調症、大頭症および血栓症を含む、一連の神経および血管合併症を示す. 重度の高ホモシステイン血症およびホモシスチン尿症は、低または低正常血漿メチオニンと共に常に存在する. メチオニンシンターゼ（CblC-G、上記参照）の障害を有する他の障害とは対照的に、MTHFは捕捉されず、プリンおよびピリミジンの生合成に利用可能であり、これは患者がめったに巨거芽球性貧血. 診断は、白血球、リンパ球、または培養線維芽細胞、または既知の突然変異を有する家族のMTHFR活性を突然変異分析によって測定することによって確立される.

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出生前診断後のベタインによる早期治療は、最良の結果をもたらした（Rosenblatt and Fowler、2006）. ベタインに加えて、葉酸塩、MTHF、メチオニン、ピリドキシン、コバラミン、およびカルニチンによる治療が用いられている. DHFRの変異に起因するジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損は、最近、3人の独立した家族からの6人の患者に記載されている（Bankaら. CSFの葉酸レベルは、先天性または後天性脳葉酸欠乏症の患者のレベルと同等であった. さらに、脳テトラヒドロビオプテリン（BH4）レベルは低く、脳におけるDHFRとBH4代謝の機能的重複を示している. フォリン酸による治療は、脳葉酸レベル、貧血、汎血球減少症の矯正、および神経学的症状の改善をもたらした. 細胞質三機能性MTHFD1タンパク質をコードするMTHFD1遺伝子の突然変異は、巨거芽芽球性貧血、非定型溶血性尿毒症症候群、重症複合免疫不全およびホモシステインおよびメチルマロン酸の血中レベルの上昇を特徴とする乳児において最近記載されている（Watkinsら. 2015ポリグルタミル側鎖：少なくとも5つの葉酸代謝産物は、THF、ジヒドロ葉酸、5,10-メチレン-THF 5-メチル-THF、5-ホルミル-THF、5-ホルミル-THFを含む、直接機能的に重要である。 、10-ホルミル - ジヒドロ葉酸塩および10-ホルミル-THF. これらのビタミンはすべて、特定の長さのポリグルタミル側鎖が完全に活性であることを必要とする. 以前に記載されたグルタミル基の除去および添加は、保持および機能の両方を制御する葉酸代謝の不可欠な部分である. 3）は、葉酸塩の7,8-ジヒドロ葉酸へのNADP依存性還元を触媒し、次いで5,6,7,8-THF. 1つのアクティブなフォームを使用する反応は、しばしば別の機能的に重要なフォームを生成します.

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一方、このような反応は、1つの炭素基を取り除き、他の反応のために遊離葉酸を再生するために不可欠である. これらの活動のうちのいくつかが多機能性タンパク質に束ねられているという事実によって、その写真はさらに複雑になります. 5,10-メチレン-THF：グリシンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによるセリンのグリシンへの変換（EC2. ミトコンドリアグリシン切断系によるグリシンの異化（アミノメチルトランスフェラーゼ、EC2. メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（MTHFD1、EC1）による5,10-メテニル-THFのNADPH依存的還元. 三官能性C1-THFシンターゼタンパク質は、ヒトにおいて、MTHFD1、ギ酸-THFリガーゼ（EC6. さらに、5,10-メチレン-THFは、10-ホルミル-THFからメテニル-THFシクロヒドロラーゼ（EC3. 9）C1-THFシンターゼの活性であり、チミジル酸シンターゼ（EC2）によるデオキシチミジン一リン酸（dTMP）合成の補因子である. 20）およびFADH依存性5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（EC1. 5）は、5,10-メチレン-THFを5-メチル-THFに変換することができ、次いでこれを順番に処理しなければならない. 5,10-メテニル-THF：PLP依存性グルタメートホルムイミドトランスフェラーゼ（EC2. 得られた5-ホルミミノ-THFを、ホルムイミノテトラヒドロ葉酸シクロデアミナーゼ（EC4.

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5-メチル-THF：メチルコバラミン含有5-メチルテトラヒドロ葉酸塩 - ホモシステインS-メチル - トランスフェラーゼ（EC2. それらの活性の低下（特にビタミンB12欠乏による）は、他の反応のためのTHFの利用可能性を低下させる. 10-ホルミル-THF：ホスホリボシルグリシンアミドホルミルトランスフェラーゼ（EC2. 2）およびホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキサミドホルミルトランスフェラーゼ（AICARトランスホルミラーゼ、EC2. 6）は、NADPH生成反応において二酸化炭素を分解することによって10-ホルミル-THFからTHFを再生することができる. 5-ホルミル-THF：これは、グルタミン酸ホルムイミドトランスフェラーゼ（EC2）によって触媒されるN-ホルミル-1-グルタメートとTHFとの反応または食物由来である、マイナーフォレート代謝産物である. 2、PLPを必要とする）は、5-ホルミル-THFを5,10-メテニル-THFに変換する（Baggottら. 10-ホルミルジヒドロ葉酸：この代謝産物は、蟻酸塩とギ酸塩 - ジヒドロ葉酸リガーゼによって触媒されるジヒドロ葉酸塩との反応から生じる（EC6. ここで、10-ホルミルジヒドロフォレートは、ホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキサミドホルミルトランスフェラーゼ（AICARトランスホルミラーゼ、EC2）によって触媒されるイノシン-5-モノフォスフェート（IMP;プリン）合成の最後から2番目のステップの補因子として働くことができる. 自発酸化も可能であり、これは代謝的に不活性な代謝産物である10-ホルミル葉酸塩を生成する（Baggottら. 葉酸代謝：ジヒドロ葉酸および10-ホルミル-THFは、パラ - アミノ安息香酸（pABA）の放出による酸化的分解に特に敏感であり、. フェリチンは、10-ホルミル-THFの酸化的開裂を特異的に促進し、この代謝物の分解が細胞内葉酸濃度の重要なモジュレーターであることが提案されている（Suhら.

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アリールアミンN-アセチルトランスフェラーゼによるpAPGのアセチル化（EC2. メチオニンおよびベタインおよびB-ビタミン補因子（B2、B6、およびB12）とともに、葉酸媒介1炭素代謝経路への主要な外因性の入力である、植物および動物供給源から得られた5-メチルTHFの形態の葉酸4。. 細胞質において、5-メチルTHFは、MTRによって触媒される反応においてTHFに変換される. この反応では、ホモシステインを再メチル化して（5-メチル-THFによって供与されたメチル基を使用して）メチオニンを形成し、. したがって、MTRは、葉酸媒介1炭素代謝経路内の葉酸およびメチオニンサイクルを連結する重要な酵素である. ビタミンB12は、寄与したメチル基の中間担体としてそのメチルコバラミン（III）形態で作用する、MTRの必須補因子である . このメチル基をホモシステインに転移させた後、得られたコバラミン（I）型は、MTRによって再メチル化されるか、または不活性コバラミン（II）型に酸化される . SAM（AdoMet）によって供与されたメチル基を用いてコバラミン（II）を酵素メチオニンシンターゼレダクターゼ（MTRR）によって活性メチルコバラミン（III）型に再メチル化し、. 細胞質およびミトコンドリアにおいて、アミノ酸セリンはグリシンに変換され、そのメチル基（ホルムアルデヒドとして）をTHFに供与して5,10-メチレンTHFを生成する. この可逆的反応は、それぞれSHMT1およびSHMT2によってコードされる細胞質およびミトコンドリアアイソザイムとして生じるセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）によって触媒される . ミトコンドリアにおいて、5,10-メチレンTHFは、二官能性メチレンTHFデヒドロゲナーゼ（MTHFD）酵素（MTHFD2によりコードされる）によって触媒される連続可逆的反応において、5,10-ホルミルTHFを介して10-ホルミルTHFに酸化され、. 10-ホルミルTHFは、ミトコンドリアタンパク質合成の開始のためにメチオニル-tRNAをホルミル化するか、または10-ホルミルTHFシンテターゼ（MTHFD1LによってコードされるFTHFS）によって触媒される反応においてTHFに可逆的に加水分解され、 . このようにして生成されたフォルメート1炭素単位は、ミトコンドリアから細胞質に放出され、細胞質1炭素代謝に使用される . 、THFおよびギ酸塩の生成に向けて）、フラックスの方向は細胞および組織のタイプおよび発生段階によって決定されるように見える .

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細胞質において、同じ反応配列は、3官能性MTHFD酵素（MTHFD1によってコードされる）によって触媒され、フラックスの方向は5,10-メチレンTHF. 細胞質MTHFDの1つの機能は、恐らく多段階酵素複合体（プリノソーム）の集合を介して10段階プロセス（10-ホルミルTHFはこのプロセスの10段階のうちの2段階でそのホルミル基を供与する）で生じる新規なプリン合成であり、 . このプロセスは、ヌクレオチドサルベージ経路によって維持されるプリンのプールが枯渇すると起こる . チミジル酸シンターゼ（TYMS）によって触媒される反応において、5,10-メチレンTHFのメチル基は、デオキシウリジン一リン酸（dUMP、デオキシウリジラート）に移されて、デオキシチミジン一リン酸（dTMP、デオキシチミジル酸）. dTMPはDNAヌクレオチドチミンの前駆体であり、dUMP対dTMP反応は哺乳動物細胞におけるDNA合成の律速段階である. これらの反応は、小ユビキチン修飾およびSHMT1、TYMS、およびDHFRの輸入によって、核内で（おそらく細胞質の代わりに）起こるといういくつかの証拠がある . チミジル酸合成は、5,10-メチル-THFを優先的にdTMP合成に導き、同時に5-メチル-THFを隔離し、MTRに利用できないようにし、それによってメチオニンサイクルを遅くするので、細胞質ゾルSHMTによって部分的に調節され得る . 5,10-メチレンTHFの他の運命は、MTHFRによって触媒される反応において5-メチルTHFへの不可逆的な還元である. MTHFRは、ヒトの健康および疾患における葉酸代謝の役割を研究するための重要な候補遺伝子として浮上している. 3は、11個のエキソンから構成され、フラビン補因子を用いて5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸から5-メチルテトラヒドロ葉酸への変換を触媒する酵素をコードする（ホモシステインのメチオニンへの再メチル化のための基質）. 多くの同義SNPおよび葉酸代謝の遺伝性（劣性常染色体）障害を引き起こす多数のまれな変異体に加えて、この遺伝子は2つの一般的な変異体MTHFR 677C> Tおよび1298A> Cを有する .

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これらのSNPのうちの最初のものは、10〜40％のヒト集団においてホモ接合型で生じる . MTHFR 677C> Tのヘテロ接合型およびホモ接合型遺伝子型によってコードされるMTHFRは、より熱的に不安定であり、それぞれ酵素活性が35％および70％低い . この多型の生理的結果（表現型）はホモシステインのレベルで明らかである：T / Tホモ接合体である人はホモシステインのメチオニンへの変換が5-メチルTHFのレベルの低下によって阻害されるため、高ホモシステイン血症（ホモシステインの血中濃度上昇） . 代わりに、T / Tホモ接合体個体における葉酸はホルミル化されたTHFとして蓄積する傾向がある . ホモシステインレベルに対するMTHFR 677C> Tの効果は、適切な葉酸状態が多型の表現型効果を克服することができ、または同等に、次善の葉酸状態によって表現型効果が誇張される可能性があることを示唆している . 実際、MTHFRおよび葉酸塩によって例示される遺伝子栄養素相互作用は、研究の重要な新しい分野としてヒト疾患に関連した遺伝子環境相互作用の出現に寄与している. FOCMにおけるホメオスタシスは、基質と酵素との間のアロステリックな相互作用によって部分的に維持される：DHFはTYMSおよびMTHFRを阻害する; SAMはMTHFRおよびBHMTの阻害剤であり、CBSの活性化剤である。 SAHはメチルトランスフェラーゼの阻害剤である。 5-メチルTHFはSHMT1およびグリシンN-メチルトランスフェラーゼ（GNMT）を阻害し、 . GNMTは、SAMによって提示されたメチル基のための他のメチルトランスフェラーゼと競合する葉酸結合酵素である. GNMTは、メチル基をSAMからグリシンに移行させ、SAHおよびサルコシンを形成する。次いで、サルコシンは、サルコシンデヒドロゲナーゼによってグリシンおよび5,10-メチレンTHFに変換される. GNMTの主な生物学的役割はSAMによるMTHFRの阻害を含むフィードバック経路によるSAM：SAH比の調節であり、したがって5-メチルTHFレベルを低下させ、それによってGNMTが過剰SAMをSAHに変換することを可能にすることが示唆されている . 興味深いことに、GNMT発現は前立腺癌細胞において下方制御されており、（逆説的に）高レベルのサルコシンは前立腺癌浸潤性と関連し、アンドロゲン受容体およびETS転写因子によって調節されていた .